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Nadie esperaba que las cuatro mujeres vivieran por mucho tiempo más. Padecían de un tipo de cáncer ovárico sumamente inusual, agresivo y mortal. No existía un tratamiento estándar.
Las mujeres, desconocidas entre sí y habitantes de distintos países, pidieron a sus médicos probar nuevos medicamentos de inmunoterapia que han revolucionado el tratamiento contra el cáncer. Les respondieron que los medicamentos estaban fuera de discusión y que no iban a funcionar contra el cáncer de ovario.
Parece que los médicos se equivocaron: las mujeres se las arreglaron para tener acceso a la inmunoterapia y el cáncer entró en remisión. Regresaron a su trabajo; su vida volvió a la normalidad.
La historia ha dejado perplejos a los científicos, quienes batallan por comprender por qué los medicamentos funcionaron cuando se supone que no deberían haberlo hecho. Si los investigadores logran determinar qué sucedió, podrían abrir la puerta a nuevos tratamientos para una amplia variedad de tipos de cáncer que se creía que no respondían a inmunoterapia.
“Lo que vemos en este caso es que aún no hemos aprendido todo respecto a lo que se necesita para que el sistema inmunitario reconozca los tumores”, afirmó Jedd Wolchok, jefe de Inmunoterapia y Atención al Melanoma del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering en Nueva York.
“Necesitamos estudiar a las personas que tienen una biología que contraviene las generalizaciones convencionales”.
Un grupo de cuatro mujeres difícilmente es suficiente para un ensayo clínico. Sin embargo, “las excepciones son las que ofrecen un mejor entendimiento”, dijo Drew Pardoll, quien dirige el Instituto Bloomberg-Kimmel para la Inmunoterapia contra el Cáncer en el Hospital Johns Hopkins en Baltimore.
El carcinoma que atacó a las jóvenes era cáncer de ovario de célula pequeña hipercalcémico, que por lo general se presenta en adolescentes o jóvenes de veintitantos años. Es tan poco común que la mayoría de los oncólogos jamás llegan a atender a alguna paciente que lo padezca.
Pero Douglas Levine, director de Oncología Ginecológica del Centro Médico de la Universidad Langone de Nueva York, se especializó en este padecimiento. Hace unos años, descubrió que el cáncer era estimulado por la mutación de un solo gen. El descubrimiento tuvo poca utilidad para las pacientes, pues no había ningún medicamento en el horizonte que pudiera ayudar.
Las mujeres con este tipo de cáncer ovárico compartían noticias y consejos en línea dentro de un grupo cerrado en Yahoo. Levine solicitó formar parte del grupo y comenzó a participar en las conversaciones. Ahí descubrió a pacientes que habían persuadido a los médicos para proporcionarles medicamento de inmunoterapia, aunque no había razón para creer que funcionaría.
Y las mujeres reportaron que sus tumores se redujeron de inmediato.
La premisa detrás de la inmunoterapia es desmantelar el escudo molecular que utilizan algunos tumores para evitar un ataque de los glóbulos blancos del cuerpo.
El sistema inmunitario considera a estos tumores como cuerpos extraños: están alimentados por cientos de mutaciones genéticas que rigen su crecimiento y son reconocidas por el cuerpo. Pero cuando los glóbulos blancos atacan en manada a las células cancerosas son rechazados. Los medicamentos de inmunoterapia perforan ese escudo protector, lo que permite al sistema inmunitario reconocer las células cancerosas y destruirlas.
Sin embargo, los nuevos medicamentos no funcionan para la mayoría de los tipos de cáncer más comunes.
Estos son sustentados por menos mutaciones genéticas y los expertos creen que el cuerpo no considera las células tumorales suficientemente amenazantes para lanzar una respuesta. De este modo, el sistema inmunitario deja de molestarlas.
El cáncer de pulmón, un tipo de cáncer colorrectal y el melanoma presentan una gran cantidad de mutaciones, y los medicamentos de inmunoterapia a menudo tienen éxito tratándolas. Mientras que el cáncer de próstata, de páncreas, de mama, de ovarios (y muchos otros tumores) implican pocas mutaciones.
“Estos tipos de cáncer son los que responden solo en muy pocas ocasiones”, dijo Pardoll.
La idea de que los medicamentos puedan funcionar en contra de algo como el cáncer ovárico hipercalcémico, que es estimulado por una sola mutación genética, no era lógica.
“En la gran mayoría de los tipos de cáncer hay una correlación asombrosamente clara entre la respuesta a la terapia y una carga mutacional significativa”, continuó Pardoll.
Pero había unas cuantas excepciones. Los científicos descubrieron que sí respondió a la inmunoterapia un tipo poco común de cáncer de piel, llamado carcinoma de células de Merkel. Este es causado por un virus; los investigadores sugieren que la infección en sí atrae la atención del sistema inmunitario.
El mesotelioma también respondió, tal vez porque el asbesto que lo ocasiona también inflama el sistema inmunitario. Asimismo, algunos tipos de cáncer de riñón respondieron al tratamiento de inmunoterapia; nadie sabe por qué.
Luego apareció el grupo de mujeres con un tipo de cáncer ovárico inusual. Oriana Sousa, de 28 años, una psicóloga residente de Marinha Grande, Portugal, fue una de ellas.
Descubrió que tenía cáncer en diciembre de 2011. Sabía que algo andaba mal, pues durante meses padeció cansancio, estreñimiento y una sed insaciable. Comenzó a vomitar y a tener cólicos abdominales, pero sus médicos le decían que estaba bien y no tenía nada de qué preocuparse.
Finalmente, su tía, una enfermera, le sugirió consultar a otro médico, quien realizó una tomografía computada de su abdomen. Esta reveló una enorme masa. El médico la intervino quirúrgicamente para saber qué era. Dos días después, le dio la mala noticia: cáncer, agresivo.
Durante los siguientes cuatro años, los médicos de Sousa intentaron controlar el cáncer con ciclos de quimioterapia, radioterapia y cirugía. Pero los tumores siempre volvían a aparecer.
“Sufrí bastante y sentí que ya no tenía una vida”, dijo.
Ahora las cosas son distintas. En 2015, por fin convenció a un médico de proporcionarle un medicamento de inmunoterapia: nivolumab. Sus tumores se redujeron de inmediato y siguieron encogiéndose a medida que continuaba tomando el medicamento. Disminuyeron tanto que sus médicos aseguran que ya no hay rastro de la enfermedad.
“Por lo general, al salir del trabajo voy al gimnasio a tomar clases y a ejercitarme”, comentó. “Quienes no saben lo que he tenido que soportar, no se imaginan que soy una paciente oncológica”.
¿Qué fue lo que la salvó? Eliezer M. Van Allen, investigador de oncología en el Dana-Farber Cancer Institute, tiene una pista.
Descubrió que un gen que mutó en el cáncer de riñón era una especie de regulador maestro de otros genes, controlando qué genes se activaban y en qué momento. Pero los genes regulados eran normales y no producían proteínas que el sistema inmunitario pudiera reconocer como anormales.
No obstante, los pacientes que respondieron a la inmunoterapia fueron aquellos con la mutación del gen maestro. “Obtuvimos este resultado y no estuvimos seguros de cómo debíamos interpretarlo”, afirmó.
Levine y sus colegas descubrieron el mismo fenómeno en pacientes con cáncer ovárico hipercalcémico, como Sousa. De acuerdo con él y con Van Allen, una explicación es que el sistema inmunitario podría reconocer que las células en las que los genes se activan y desactivan erráticamente son peligrosas y deben ser destruidas.
“Pero se trata estrictamente de una hipótesis”, advirtió Levine.
Aun así, una cosa está clara: cuando los patólogos analizan uno de estos tumores, encuentran glóbulos blancos en su interior, como si el sistema inmunitario intentara atacar. Este descubrimiento ha llevado a que Pardoll y Padmanee Sharma, del Centro Oncológico M. D. Anderson en Houston, planeen nuevos ensayos clínicos.
Saben que la inmunoterapia no funciona en la mayoría de los pacientes, incluso en aquellos con tipos de cáncer que es probable que respondan. Así que se han propuesto crear un estudio para determinar quiénes podrían responder a la inmunoterapia y luego tratarlos sin importar qué tipo de cáncer padezcan.
El estudio de la doctora Sharma, financiado por el Instituto Parker, se está preparando para inscribir a los pacientes. Los investigadores analizarán muestras patológicas de los tumores de los pacientes para identificar si los glóbulos blancos se están abriendo paso. De ser así, se administrará a los pacientes el medicamento de la inmunoterapia para ayudar a movilizar a los glóbulos blancos hacia el núcleo del tumor y ayudarlos a atacar.
“El ensayo está diseñado para todo aquel que se presente”, dijo Sharma. “Si algo hemos aprendido es que no se trata del tipo de tumor que combatimos, sino del sistema inmunitario”.
En el hospital Johns Hopkins, Pardoll y sus colegas planifican un ensayo similar. Buscarán tumores (sin importar el tipo) que contengan en la superficie una proteína, la PD-L1, que repele el sistema inmunitario. El medicamento de inmunoterapia se le administrará a cualquier paciente cuyo tumor cumpla con dicha descripción.
Son palos de ciego, pero en ocasiones estos son los que dan en el clavo, como Sousa puede confirmar.
“Suceden cosas increíbles y contra toda probabilidad”, dijo ella.
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